Un conflict care s-a produs ca urmare a resentimentelor mexicane asupra anexării Statelor Unite ale Americii Texas și a disputa la frontieră, războiul mexican-american reprezintă singura dispută militară majoră dintre cei doi națiuni. Războiul a fost luptat în principal în nord-estul și centrul Mexicului și a dus la o victorie decisivă americană. Ca urmare a războiului, Mexicul a fost forțat să-și cedeze provinciile din nordul și vestul, care astăzi cuprind o parte semnificativă din vestul Statelor Unite.
Cauzele războiului mexican-american pot fi identificate în Texas câștigându-și independența față de Mexic în 1836. Pentru următorii nouă ani, mulți din Texas au favorizat aderarea Statelor Unite, cu toate acestea Washingtonul nu a luat măsuri din cauza temerilor de a crește conflictul de secțiune și de a mânia Mexicul. În 1845, în urma alegerii candidatului pro-anexare, James K. Polk, Texas a fost admis în Uniune. La scurt timp după aceea, a început o dispută cu Mexicul peste granița de sud a Texasului. Ambele părți au trimis trupe în zonă, iar pe 25 aprilie 1846, o patrulă de cavalerie americană, condusă de căpitanul Seth Thornton, a fost atacată de trupele mexicane. În urma „Aventura Thornton”, Polk a cerut Congresului o declarație de război, care a fost emisă pe 13 mai.
La 8 mai 1846, Brig. Gen. Zachary Taylor se muta la scuti Fort Texas, când a fost interceptat la Palo Alto de trupele mexicane sub gen. Mariano Arista. În bătălia care i-a urmat lui Taylor l-a învins pe Arista. Bătălia a continuat a doua zi la Resaca de la Palma, cu bărbații lui Taylor conducându-i pe mexicani înapoi peste Rio Grande. Întărit, Taylor a avansat în Mexic și, în urma unor lupte grele, l-a capturat pe Monterrey. Când bătălia s-a încheiat, Taylor le-a oferit mexicanilor o armătura de două luni în schimbul orașului. Această mișcare l-a înfuriat pe Polk, care a început să dezbrace armata de bărbați a lui Taylor pentru a o folosi în invadarea Mexicului central. Campania lui Taylor s-a încheiat în februarie 1847, când cei 4.500 de bărbați au obținut o victorie uimitoare asupra a 15.000 de mexicani la Bătălia de la Buena Vista.
La mijlocul anului 1846, generalul Stephen Kearny a fost expediat spre vest cu 1.700 de bărbați pentru a-i captura pe Santa Fe și California. Între timp, forțele navale americane, comandate de comodorul Robert Stockton, au coborât pe coasta Californiei. Cu ajutorul coloniștilor americani, au capturat rapid orașele de-a lungul coastei. La sfârșitul anului 1846, au ajutat trupele epuizate ale lui Kearny în timp ce ieșeau din deșert și au forțat împreună predarea finală a forțelor mexicane în California.
La 9 martie 1847, Generalul Winfield Scott a aterizat 10.000 de bărbați în afara Veracruz. Dupa o scurt asediu, el a capturat orașul pe 29 martie. Mutat în interior, forțele sale au învins o armată mexicană mai mare la Cerro Gordo. În timp ce armata lui Scott se apropia de Mexico City, au luptat cu angajamente de succes Contreras, Churubusco, și Molino del Rey. Pe 13 septembrie 1847, Scott a lansat un atac asupra orașului Mexico, atacând Castelul Chapultepec și captarea porților orașului. După ocuparea orașului Mexico, lupta s-a încheiat efectiv.
Războiul s-a încheiat la 2 februarie 1848, odată cu semnarea Tratatul de la Guadalupe Hidalgo. Acest tratat a cedat Statelor Unite teritoriul care cuprinde acum statele California, Utah și Nevada, precum și părți din Arizona, New Mexico, Wyoming și Colorado. De asemenea, Mexicul a renunțat la toate drepturile asupra Texasului. În timpul războiului, 1.773 de americani au fost uciși la acțiune și 4.152 au fost răniți. Rapoartele privind victimele mexicane sunt incomplete, dar se estimează că aproximativ 25.000 au fost uciși sau răniți între 1846-1848.