51 B.C. Cleopatra și fratele ei Ptolemeu XIII devin conducători / frați / soți ai Egiptului. În 48 î.C. Cleopatra și Iulius Cezar au devenit iubitori. Ea a devenit singurul conducător când fratele ei a fost înecat în timpul Războiul din Alexandria (47 î.C.). Cleopatra a fost apoi nevoită să se căsătorească cu un alt frate, de dragul formalității, Ptolemeu XIV. În 44 î.C. Julius Cezar a murit. Cleopatra l-a ucis pe fratele ei și l-a numit pe fiul ei, în vârstă de 4 ani, Caesarion, co-regent. Mark Antony a devenit iubita ei în 41 î.C.
În 48 î.C. Iulius Cezar a ajuns în Egipt și a cunoscut o tânără de 22 de ani Cleopatra, s-a rostogolit într-un covor. A urmat o aventură care a dus la nașterea unui fiu, Cezarion. Cezar și Cleopatra au părăsit Alexandria pentru Roma în 45 î.C. Un an mai târziu, Cezar a fost asasinat.
Când Mark Antony și Octavian (să devină Împăratul Augustus) a ajuns la putere în urma asasinării lui Cezar, Cleopatra a luat-o cu Antonie și a avut doi copii lângă el. Roma a fost supărată de această îndepărtare de când Antony dădea părți din
Imperiul Roman înapoi la clientul lor Egipt.Se crede că Cleopatra s-a omorât. Legenda este că s-a omorât punându-și un asp la sân în timp ce navighea pe o barjă. După Cleopatra, ultimul faraon al Egiptului, Egiptul a devenit doar o altă provincie a Romei.
Se știe că Cleopatra a fost primul din familia Ptolemeilor din Egipt care a învățat să vorbească limba locală. Se spune că a mai vorbit: greacă (limba maternă), limbile Medilor, Partienilor, Evreilor, Arabilor, Sirienilor, Trogodytae și Etiopienilor (Plutarh, potrivit lui Goldsworthy în Antonie și Cleopatra (2010)).
Cleopatra (de fapt Cleopatra VII) era fiica lui Ptolemeu Auletes (Ptolemeu XII) și soția fratelui ei, așa cum era obiceiul în Egipt, Ptolemeu XIII, iar apoi, când a murit, Ptolemeu XIV. Cleopatra a acordat puțină atenție soților și a stăpânit la propriu.
Cleopatra este cunoscută mai ales pentru relațiile sale cu principalii romani, Iulius Cezar și Mark Antony, și felul morții ei. Pe vremea lui Ptolemeu Auletes, Egiptul era foarte sub controlul roman și a obligat financiar la Roma. Povestea este povestită că Cleopatra a aranjat să-l întâlnească pe marele lider roman Julius Cezar, fiind rulat într-un covor, care a fost prezentat lui Cezar ca un cadou. Din prezentarea ei de sine, oricât ar fi de ficțiune, Cleopatra și Cezar au avut o relație care a fost parte politică și parte sexuală. Cleopatra i-a prezentat lui Cezar un moștenitor de sex masculin, deși Cezar nu l-a văzut pe băiat. Cezar a dus Cleopatra la Roma cu el. Când a fost ucis pe Ides din martie, 44 î.Hr., a venit timpul pentru Cleopatra să se întoarcă acasă. Curând, un alt lider roman puternic s-a prezentat în persoana lui Mark Antony, care cu Octavian (care avea să devină Augustus), a preluat controlul asupra Romei. Antony și Octavian erau înrudite prin căsătorie, dar după scurt timp cu Cleopatra, Antony a încetat să se îngrijească de soția sa, sora lui Octavian. Alte gelozii dintre cei doi bărbați și îngrijorarea asupra influenței necuvenite pe care Egiptul și interesele egiptene o aveau asupra Antoniei, au dus la un conflict deschis. La final, Octavian a câștigat, Antony și Cleopatra au murit, iar Octavian și-a luat ostilitatea pe reputația lui Cleopatra. Drept urmare, oricât de popular ar fi Cleopatra în arte, știm surprinzător de puțin despre ea.